普拉特泽生物为广大生命科学研究人员提供细胞铁死亡研究与应用整合，细胞铁死亡（Ferroptosis）是一种独特的程序性细胞死亡形式，铁死亡是由铁依赖性脂质过氧化物的积累所驱动的，与多种生物过程及疾病状态密切相关。
自2012年由Stockwell的研究团队正式提出以来，迅速成为生物医学研究领域的热点。
本文就跟大家一起继续探究概述铁死亡的基本概念、发生机制及其在临床应用中的研究进展。

（一）、铁死亡的基本概念

铁死亡的特征是细胞内铁离子聚集、脂质过氧化物水平升高及抗氧化系统失衡。脂质过氧化物的积累达到致死水平，导致细胞线粒体结构改变（如线粒体萎缩、嵴减少或消失）、膜密度增加及细胞膜断裂和出泡，最终引发细胞死亡。
尽管细胞核形态变化不明显，但细胞内的活性氧（ROS）水平显著升高，同时谷胱甘肽（GSH）消耗和铁离子聚集是铁死亡的重要标志。

▲铁死亡的发生机制

铁死亡的发生机制主要涉及以下几个方面：

‌氨基酸抗氧化系统失衡‌：System XC-（由溶质转运家族7A11（SLC7A11）和SLC3A2组成）负责将胱氨酸运输至细胞内并还原为半胱氨酸，进而合成抗氧化剂GSH。GSH是GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）的必要辅因子，能还原脂质过氧化物，减轻氧化应激损伤。
当System XC-和GPX4功能受损时，抗氧化能力下降，脂质过氧化物积累。

▲铁代谢紊乱‌：细胞内的铁离子，特别是Fe2+，通过芬顿反应产生羟自由基，引发脂质过氧化。多余的铁通常储存在铁蛋白中，而细胞质中的不稳定铁池（LIP）则是铁死亡过程中的关键因素。

▲脂质过氧化物集聚‌：多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）容易发生氧化反应，在多种合成酶的调控下，生成脂质过氧化物。这一过程涉及乙酰辅酶A合成酶长链家族4（ACSL4）、溶血卵磷脂酰基转移酶3（LPCAT3）和脂肪氧合酶等。

（二）、铁死亡的研究进展

近年来，铁死亡在多种疾病中的作用逐渐被揭示，尤其是在自身免疫性疾病和癌症中的研究日益增多。

●自身免疫性疾病‌：类风湿关节炎（RA）等自身免疫性疾病患者的血清ROS和脂质过氧化水平显著升高，与铁死亡特征相似。研究表明，铁死亡可能通过减少成纤维细胞样滑膜细胞的异常增殖和滑膜层的形成，参与RA的发病机制。

●癌症‌：铁死亡在癌症的发生、发展和治疗抵抗中扮演重要角色。例如，抑癌基因p53能够通过调节胱氨酸代谢和ROS应答，介导铁死亡过程，抑制肿瘤生长。对治疗有抵抗力的癌细胞，尤其是处于间充质状态且易于转移的癌细胞，极易受到铁死亡的影响。

因此，铁死亡诱导剂有望成为治疗耐药性癌症的新策略。

（三）、铁死亡的应用前景

铁死亡的药理学调节在治疗耐药性癌症、缺血性器官损伤和其他与脂质过氧化相关的退行性疾病中具有巨大潜力。
通过诱导或抑制铁死亡，可以调控细胞命运，实现疾病治疗的目的。

‌●癌症治疗‌：多种癌蛋白、肿瘤抑制因子和致癌信号转导通路可以调节铁死亡。因此，它们在癌症中的改变可以用作生物标志物，预测癌细胞对铁死亡诱导疗法的反应性。
基于铁死亡诱导的治疗还可以与其他治疗方法相结合，如免疫检查点阻断和放疗，以增强治疗效果。

●器官损伤和退行性病变‌：
许多器官损伤和退行性病变是由铁死亡引起的。通过调节铁死亡相关通路，可以减轻或逆转这些病理过程，为疾病治疗提供新思路。

（四）、结论

细胞铁死亡作为一种独特的程序性细胞死亡形式，其发生机制复杂且涉及多种生物过程。随着研究的深入，铁死亡在多种疾病中的作用逐渐被揭示，为疾病治疗提供了新靶点和新思路。
未来，铁死亡的研究将继续拓展至更多领域，为生物医学的发展贡献力量。

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